發(fā)布時間：2021-05-27來源：供稿：羅爽
經(jīng)過四十多年的發(fā)展，過渡金屬催化的羰基化反應(yīng)已經(jīng)成為向分子中引入羰基的最為直接有效的手段。這類反應(yīng)一般具有條件溫和、底物適用性好的特點，而且根據(jù)親核試劑的不同，可以得到不同類型的羰基化合物。一氧化碳作為便宜易得的C1來源，也符合近年來綠色化學(xué)的發(fā)展要求。羰基化反應(yīng)不僅在學(xué)術(shù)界取得了豐碩的成果，在工業(yè)界也得到了廣泛的應(yīng)用。
然而，過渡金屬催化的不對稱羰基化反應(yīng)是羰基化領(lǐng)域的一個難點。這是因為一氧化碳可以作為配體與金屬中心發(fā)生配位，從而影響手性配體的調(diào)控。因此，過渡金屬催化的不對稱羰基化反應(yīng)是有機(jī)合成領(lǐng)域中一項非常具有挑戰(zhàn)性的課題。之前成功的例子主要集中在過渡金屬（Pt, Rh, Pd）催化的烯烴的氫羰基化類型的反應(yīng)上，這類反應(yīng)通常需要較高壓力的CO和H2，反應(yīng)條件比較苛刻，產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)也比較單一。
含手性季碳氧化吲哚螺內(nèi)酯/內(nèi)酰胺化合物存在于許多天然產(chǎn)物和生物活性分子中，這類化合物骨架的手性合成一直是有機(jī)合成化學(xué)家們關(guān)注熱點。金屬鈀催化的羰基化反應(yīng)無疑是合成內(nèi)酯/內(nèi)酰胺的最便捷的方法之一。但是，手性配體誘導(dǎo)的不對稱羰基化反應(yīng)仍然存在一定的難度。在碳鈀中間體不能進(jìn)行β-H消除的情況下，插入一氧化碳，高立體選擇性構(gòu)建含手性季碳中心的不對稱羰基化反應(yīng)更是寥寥無幾。中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強研究員和羅爽副研究員團(tuán)隊成功實現(xiàn)了鈀催化的不對稱Heck/羰基環(huán)化反應(yīng)。該反應(yīng)中，烯烴在一氧化碳插入后，與分子末端羥基/胺基發(fā)生酯化/酰胺化，是一種合成手性季碳氧化吲哚螺內(nèi)酯/內(nèi)酰胺的通用方法。值得一提的是，螺環(huán)大小可以通過烯基與末端親核原子的距離進(jìn)行調(diào)控。通過該合成方法，可方便地實現(xiàn)天然產(chǎn)物Coixspirolactams A的高效合成，并首次完成了其絕對構(gòu)型的鑒定。同時運用該方法為核心步驟，首次實現(xiàn)了CRTH 2受體拮抗劑的不對稱合成。該成果于2019年發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上。
最近，該團(tuán)隊在不對稱羰基化反應(yīng)領(lǐng)域又有了新的進(jìn)展，實現(xiàn)了鈀催化不對稱7-exo-trig Heck羰基化串聯(lián)反應(yīng)合成二苯氮雜卓酮類阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體。不對稱Heck羰基化策略是構(gòu)建環(huán)狀羰基化合物最高效的合成方法之一，目前，通過該策略已經(jīng)成功實現(xiàn)了五元和六元環(huán)狀羰基化合物的構(gòu)建，然而，構(gòu)建七元環(huán)狀羰基化合物的反應(yīng)至今尚未報道。對于七元環(huán)的構(gòu)建難點在于：1）芳基鈀的直接羰基化和烯烴的遷移插入存在競爭；2）減少烯烴上的取代基后，烷基鈀的β-H消除反應(yīng)和CO插入反應(yīng)也存在競爭。為了解決上述難題，該團(tuán)隊創(chuàng)造性地使用剛性的聯(lián)芳基將碘苯和烯烴連接，首次實現(xiàn)了對映選擇性的7-exo環(huán)碳鈀引發(fā)的Heck羰基化串聯(lián)反應(yīng)，合成了一系列的二苯氮雜卓酮類化合物，反應(yīng)的對映選擇性和非對映選擇性都非常出色。反應(yīng)底物適用性寬泛，并且能對軸手性的消旋底物進(jìn)行高選擇性的動力學(xué)拆分，甚至能夠兼容一些臨床藥物分子。實驗結(jié)果和DFT計算結(jié)果相互驗證，證明該二芳基軸的軸手性由環(huán)上新形成的手性中心熱力學(xué)控制。該成果在線發(fā)表于Org. Lett.上。
論文第一作者為廣州健康院2018級博士研究生胡華安子，朱強研究員、羅爽副研究員為共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金（編號：21772198、21871268、22071250）、生物島實驗室前沿研究計劃（廣州再生醫(yī)學(xué)與健康廣東省實驗室）（2018GRZ110105017）、廣東省自然科學(xué)基金會（2020A1515011428），以及廣西省“八桂學(xué)者”計劃的資助。同時，該研究也得到中科院超級計算中心廣州分中心的支持。
廣州健康院在不對稱羰基化反應(yīng)中取得新進(jìn)展
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