發(fā)布時間：2020-11-23來源：供稿：胡朵
11月9日，國際學(xué)術(shù)期刊《Leukemia》在線發(fā)表了中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究組的最新研究成果“IL-6 trans-signaling promotes the expansion and anti-tumor activity of CAR T cells”，該研究結(jié)果闡明了IL-6跨信號通過GP130/STAT3信號通路增強CAR-T細胞的擴增及其抗腫瘤功效。
嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）在B細胞惡性腫瘤臨床治療中已取得了重大突破，對于實體腫瘤的治療效果不理想，CAR T抗腫瘤作用有必要進一步提升。CAR T 治療免疫應(yīng)答強的患者往往伴隨IL-6 升高的細胞因子釋放綜合癥(CRS), 因此需進一步探究IL-6 信號對CAR T 細胞的作用，目前，促進免疫應(yīng)答的IL-6跨信號對CAR-T細胞的作用還未見報道。
在本研究中，首先設(shè)計和構(gòu)建了一種持續(xù)表達且激活IL-6跨信號的CAR-T細胞。在體外和異種移植腫瘤模型中，HIL-6 CAR-T細胞的增殖和抗腫瘤效果得到明顯增強，轉(zhuǎn)錄組分析結(jié)果表明CAR-T細胞在HIL-6的刺激作用下，上調(diào)了與T細胞遷移、早期記憶分化以及IL-6/GP130/STAT3相關(guān)的信號基因。動物模型進一步發(fā)現(xiàn)，HIL-6 CAR-T細胞會引起嚴重的移植物抗宿主?。?/span>GVHD）及CRS,從而限制HIL-6 CAR-T 細胞的臨床應(yīng)用。由于IL-6跨信號主要通過激活GP130信號通路，我們設(shè)計了一種能持續(xù)激活GP130的CAR-T細胞，結(jié)果顯示，在B細胞白血病和實體腫瘤的臨床前模型中，GP130 CAR-T細胞的增殖和抗腫瘤效果仍然明顯，且不會出現(xiàn)嚴重GVHD和CRS反應(yīng)。以上結(jié)果表明了IL-6跨信號能顯著提升CAR-T抗腫瘤作用，而GP130 CAR-T 的臨床應(yīng)用更安全。 同時提示在CAR T 細胞治療過程出現(xiàn)CRS時，不應(yīng)過早使用抗IL-6R的中和抗體。
該項目獲得中國科學(xué)院戰(zhàn)略重點研究計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東特別支持計劃、前沿與關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新廣東省科學(xué)技術(shù)廳專項、廣東省自然科學(xué)基金等項目資助。
HIL-6跨信號提升CAR-T細胞的抗腫瘤作用
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